Stressforschung

Zellen unter Spannung

d'Lëtzebuerger Land vom 21.10.2010

Wird die Art und Weise, wie unser Körper auf Stress reagiert, in der frühen Kindheit bestimmt? Forscher vom Immunologischen Institut am CRP-Santé/LNS gehen davon aus, dass es so sein könnte.

In einer Partnerschaft mit dem Leiden Amsterdam Centre for Drug Research und dem Graduiertenkolleg für Psychobiologie der Universität Trier untersuchen die Luxemburger Immunologen schon seit mehreren Jahren, welche Auswirkungen Stress auf zellulärer Ebene hat und welche regulierende Funktion Cortisol dabei besitzt.

Cortisol ist eines der wichtigsten „Stresshormone“. Es gehört zur Gruppe der Glucocorticoide und wird in der Nebennierenrinde produziert. Die Cortisolausschüttung wird bei Stress-ereignissen durch Adrenocorticotropin (ACTH) aus dem Hypophysenvorderlappen angeregt. Die Stresshormone haben mannigfaltige Wirkun-gen: Sie beeinflussen den Stoffwechsel im Körper, aber auch das Herz-Kreislauf-System und das Nervensystem. Außerdem wirken sie entzündungshemmend und können das körpereigene Immunsystem unterdrücken.

„All diese Eigenschaften des Cortisol können bei einer Stress-Situation zum Tragen kommen“, sagt Claude P. Muller, Chef des Immunologischen Instituts am CRP-Santé/LNS. „Denn im Grunde geht es darum, den gesamten Organismus entweder zeitweilig in einen neuen Gleichgewichtszustand zu bringen, damit er unter Stress gut funktionieren kann, oder den alten Gleichgewichtszustand wiederherzustellen, der vor dem Stress-Ereignis bestand.“ Als Vermittler der Stress-Antwort wirkt Cortisol auf alle Zellen im Körper in irgendeiner Form ein und koordiniert ihre Reaktionen – wie ein Dirigent ein Sinfonieorchester. Die Zelle selbst entscheidet, wie sie auf Cortisol reagiert. Die vielfältigen Regulierungsmechanismen, die dabei eine Rolle spielen, werden am Institut für Immunologie an Blutzellen untersucht.

Wie die Stress-Regulation konkret vonstatten geht, führt in den Mikrokosmos der Zell-Signalverarbeitung. Jede Zelle besitzt Glucocorticoid-Rezeptoren, an denen das Cortisol andockt. Die Rezeptoren werden dadurch in ihrer Eigenschaft als „Trans-kriptionsfaktoren“ aktiviert und in den Zellkern geleitet. Dort befinden sich sämtliche Gene; der Glucocorticoid-Rezeptor und weitere Hilfsmoleküle bilden einen so genannten Transkriptionsfaktor-Komplex, der auf Promotoren der Zielgene einwirkt. Promotoren sind „Kontrollabschnitte“ auf der DNA, die jenen DNA-Bereichen vorgelagert sind, in denen sich ein genetischer Code zur Herstellung eines Proteins befindet. Je nachdem, wie ein Promotor angesprochen wird, sorgt er dafür, dass der ihm benachbarte Code-Abschnitt zum Auslesen (der Transkription) frei gegeben wird oder nicht. Anhand des Codes wird die Zelle Proteine produzieren und damit ein Stück der Anpassung des Organismus leisten.

Tatsächlich aber ist die Regulierung der Stress-Antwort noch komplizier-ter. Jeder Zelltyp muss verschieden reagieren, und neben Cortisol können noch andere Einflüsse eine Rolle spielen, die weitere Transkriptionsfaktoren bilden und ebenfalls auf die Promotoren der DNA einwirken. Hinzu kommt, dass in den Zellen die Anzahl der Rezeptoren, die auf Cortisol ansprechen, unterschiedlich ist. Je mehr Rezeptoren eine Zelle hat, desto sensitiver wird sie für Cortisol.

Was hat das mit einer möglicherweise erlernten Stress-Antwort zu tun? – Vor fünf Jahren fand das Immunologie-Team einen bemerkenswerten Zusammenhang: Auf Promotor-Kontrollabschnitten eines DNA-Bereichs ist nicht immer genug Platz für alle Regula-tionsproteine. Dass die Zellregulation dennoch nicht zusammenbricht, liegt daran, dass auch die „Produktion“ der cortisol-empfindlichen Zellrezeptoren einer Steuerung unterliegt. Rezepto-ren sind Proteine: ihre Bereitstellung ist ebenfalls genetisch kodiert und über Promotoren reguliert. Doch wie die Forscher vom CRP-Santé/LNS herausfanden, sind dem Glucocorticoid-Rezeptor-Gen nicht nur ein, sondern neun verschiedene Promotoren vorgeschaltet.

„Wir meinten damals, einen Mechanismus gefunden zu haben, der einzigartig vor allem für die Cortisol-Rezeptoren ist“, sagt Claude P. Muller. Gene mit so vielen vorgeschalteten Promotoren waren vor fünf Jahren kaum bekannt. Für die Cortisol-Empfindlichkeit einer Zelle aber haben Muller und seine Kollegen in der Zwischenzeit noch etwas anderes herausgefunden: An den von ihnen beschriebenen neun Promotor-DNA-Abschnitten, die den Code für die Bildung der Rezeptorproteine enthalten, kann es zu Veränderungen kommen: Sie werden „methyliert“. Dadurch ändert sich die chemische Struktur der DNA in dem Promotor-Abschnitt so stark, dass ein von außen kommender Transkriptionsfaktor nicht mehr an den Promotor binden kann und der Promotor die Möglichkeit verliert, das Auslesen eines Gens an- und abzuschalten.

„Wenigstens zum Teil passiert diese Methylierung in der perinatalen Phase, also um die Geburt herum“, sagt Claude P. Muller. In Mäusen und Ratten, deren genetische Struktur der des Menschen ziemlich stark ähnelt, wurde der Zusammenhang schon nachgewiesen. „Rattenkinder, deren Mutter sich wenig um ihren Nachwuchs gesorgt hat, besitzen einen stark methylierten Promotor.“ Zumindest von Ratten könne man behaupten, dass eine „schlechte Kindheit“ zu lebenslang verschlechterten Stress-Antworten führt.

Gilt dies womöglich auch beim Menschen? Die Immunologen vom CRP-Santé/LNS gehen davon aus. „Bei Post-mortem-Untersuchungen an menschlichen Hirnzellen wurden solche Methylierungen ebenfalls gefunden“, sagt Claude P. Muller. Derart programmiert, hält die veränderte Stressantwort also offenbar ein Leben lang an.

Gemeinsam mit ihren deutschen und niederländischen Partnern fragen die Luxemburger Forscher noch weiter: Findet die Meythylierung tatsächlich nur in dem relativ engen Zeitraum um die Geburt herum statt, oder gibt es ein größeres Zeitfenster, vielleicht gar ein weitaus größeres?

„Es könnte sein, dass extrem negative Erlebnisse sich beim Menschen auch später in einer solchen Porgrammierung niederschlagen“, sagt Muller. Viel später sogar: „Am Hirngewebe von Menschen, die Selbstmord begangen hatten und von denen bekannt war, dass sie in ihrer Kindheit sexuell missbraucht wurden, wurde eine stärkere Methylierung des Glucocorticoid-Rezeptors nachgewiesen, als bei Menschen, die keine solchen Erfahrungen gemacht haben.“

Ein Hinweis darauf, dass derart traumatisierende Erlebnisse auch auf Zellebene besondere Spuren hinterlassen, kann der Befund sein, zu dem ein Team vom CRP-Santé/LNS in diesem Jahr gelangte: Bei schwer Depressiven ist die Stressantwort offenbar ebenfalls durch zelluläre Wirkungen verändert. Die Forscher stellten fest, dass in Hirnzellen dieser Menschen weniger von jenen Glucocorticoid-Rezeptoren produziert wurde, die auch in Assoziation mit sexuellem Missbrauch reduziert waren. Warum, ist unklar. An einer Methylierung aber liegt es nicht: Die von dem Team am Institut für Immunologie untersuchten Hirngewebsproben waren frei von DNA-Veränderungen, wie man sie an sexuell Missbrauchten festgestellt hatte. Jedoch produzierten Patienten mit Depressio-nen weniger von dem Transkriptionsfaktor, der für die Bildung dieses Cortisol-Rezeptors verantwortlich ist.

Peter Feist
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